Nature子刊综述：神奇的肠道神经元
胃肠道在内脏器官中是独一无二的，它有自己的内在神经系统--肠神经系统(The Enteric Nervous System,ENS)--能够自主地控制蠕动、血流和分泌。ENS与免疫系统、微生物群、其他内脏器官和大脑的联系表明，ENS具有更全面的作用。然而，由于具有复杂的解剖特征，ENS的功能和发育的研究滞后于中枢神经系统(CNS)。
在人类中，ENS由30万个细胞组成，分布在5米长的胃肠道中。此外，与解剖位置与细胞功能相关的中枢神经系统不同，ENS被划分为小的不规则神经节，细胞亚型复杂。虽然功能上不同的肠内神经细胞和异质肠神经胶质细胞已经被识别，但分子标记的不清楚阻碍了对ENS多样性及其功能的阐明。
最近，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院，医学生物化学与生物物理学系，分子神经生物学中心Ulrika Marklund研究组在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上发表文章“Diversity, development and immunoregulation of enteric neurons”，文章综述了最近ENS领域最新进展。
单细胞转录组分析和组织化学揭示了小鼠小肠中12个肌肠神经元类；一个巨大的人类肠道单细胞转录组图谱跨越时间和空间描述了肠神经系统(ENS)的发展和胎儿、儿童和成人的非神经细胞环境；肠道神经元通过分泌IL-6调节调节性T细胞的数量和表型，反过来，ENS的结构和活性又受到微生物信号的调控，这表明ENS、免疫系统和微生物群之间的三方相互作用与肠道耐受性有关。
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在最近一系列的转录组分析中，肠道小鼠ENS的细胞组成已经开始在幼年和成年阶段被定义。在2021年，神经元亚型的分类被进一步细化，定义了12种分子上不同的肌肠神经元类，通过免疫组化验证了它们的存在，并将它们标注为推定的兴奋性和抑制性运动神经元或中间神经元和感觉神经元。研究人员指出Pbx3和Tbx3是抑制性运动神经元的发育调节剂，这类神经元在失弛缓症、糖尿病和恰加斯病中减少。
小鼠ENS细胞图谱为实验研究奠定了良好的基础，但对于理解人类ENS在健康和疾病中发挥的精确作用的最终目标并不理想。在过去的几年中，发表了几个胎儿、儿童和成人肠道的单细胞转录组图谱。
迄今为止，最全面的肠道图谱显示了428,000个细胞的特征。从神经发生早期到中期，共捕获17405个发育中的ENS细胞。神经母细胞被发现分化成两个主要的神经元分支，以保守的转录因子(ETV1和BNC2)为特征。重要的是，细胞图谱中有133种确定的细胞类型和状态，也确定了ENS的非神经细胞环境。例如，胎儿平滑肌细胞和Cajal间质细胞是GDNF和EDN3(巨结肠中信号通路改变的配体)的主要来源。在儿童和成人阶段，靠近ENS的细胞包括各种上皮、间充质、内皮、免疫和间质亚型。
ENS绝不能孤立地发挥作用，而是高度依赖于肠道中的其他主要细胞系统。特别是，有一种观点认为，肠道的神经系统和免疫系统已经协同进化，以确保组织内稳态和防御。2021年，研究为ENS作为免疫细胞组成的关键调节细胞提供了新的令人信服的证据。该团队观察到分离的肠内神经元具有抑制体外调节性T(iTreg)细胞分化，但促进RORγ+ Treg细胞亚群生成的能力。通过系统的研究，包括神经上清的分离，T细胞信号通路的识别，配体受体分析和抗体介导的抑制，细胞因子IL-6最终被确定为ENS的主要效应因子。
最后，将一种共生细菌和已知RORγ+ Treg细胞诱导剂拉索梭菌引入无菌小鼠，可降低ENS纤维密度和几种神经递质的表达，并延迟神经元IL-6的表达。虽然IL-6的免疫调节活性早已为人所知，但ENS的起源出人意料，并使ENS成为未来免疫细胞分化研究的焦点。肠肌层的NOS1+神经元尤其相关，但与Treg细胞和微生物更接近的粘膜下神经元的可能作用尚未被阐明。
事实上，目前ENS细胞图谱的一个共同的局限性是他们对肌肠细胞类型的关注，未来的研究需要揭示粘膜下丛的细胞多样性。然而，肠内神经元、Treg细胞和肠道微生物之间的相互关系表明，ENS活性和组成的发育、遗传或环境变化可以改变耐受、宿主-微生物界面和炎症疾病的相关性平衡。
总之，将转录组学和神经免疫学引入ENS领域，极大地促进了对肠道神经元组成、多样性以及与其他细胞系统的相互作用的认识。随着这些领域的进一步研究，控制或再生特定的肠神经元类型可能成为预防或治疗胃肠疾病的新策略。
参考文献：
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编译作者：Dr. Hu（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）